编者按：近期，一项发表于BMC Cancer新研究表明，常用的抗高血压药物可提高胰腺癌患者的生存率，应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）的患者，生存率有所提高。BJg帝国网站管理系统
胰腺癌是一种最具侵略性和治疗挑战性的癌症类型，手术仍然是可显著延长生存期的唯一的治疗选择。但由于胰腺癌的特征性表现出现较晚，只有10%~20%的患者可以切除。尽管有大量研究致力于胰腺癌及其对不可切除胰腺癌的治疗，但在过去20年中，相对于其他常见的恶性肿瘤，胰腺癌的总体生上辈子期只有微小改善。
大量临床前研究数据显示，被批准用于抗高血压药物的常用药ARB和ACEI可作为肿瘤治疗药物，可用于胰腺癌的治疗，尤其是ARB已被证明在胰腺癌细胞代谢和细胞周期机制中发挥多种作用。一项早期回顾性队列研究首次介绍了血管紧张素抑制与较低的癌症发病率之间具有潜在关系。随后的研究采用了多种研究设计，但未能建立这些药物与降低癌症发病率之间的联系。而根据最近的临床前阳性数据，多项研究也探索了血管紧张素抑制与不同类型癌症的总生存率之间的关系。例如，ARB和ACEI均被证明与非鳞状细胞肺癌和胃癌患者中位总生存期的增加有关。血管紧张素抑制的类似生存益处也出现在胰腺癌患者中。一项小型单中心回顾性研究发现，对于应用ARB或ACEI且接受吉西他滨单药治疗的晚期胰腺癌患者，其中位总生存期（15.1个月 vs. 8.9个月）的增加。另一项研究发现，在生存至少6个月的患者中，ARB处方与接受胰腺切除术的胰腺癌患者死亡率降低24%相关。两项小型Ⅱ期临床试验已经启动，研究将ARB（氯沙坦）用于非转移性胰腺癌患者的治疗是否可能提高手术肿瘤切除的成功率，最近的发现表明，局部晚期胰腺癌患者可能得到益处。
目前还没有大规模的以人群为基础的研究评估一般的胰腺癌患者人群ARB和ACEI暴露与死亡结局之间的相关性。费城托马斯·杰斐逊大学Scott W. Keith等开展了本研究，旨在调查在胰腺癌诊断后暴露于ARB或ACEI是否与生存相关。
根据ICD-9诊断编码，研究人员从行政卫生保健数据库中确定了居住在艾米利亚－罗马尼阿地区的370万成年人中的胰腺癌患者的数据，包含人口统计、出院、全因死亡率和门诊药房处方等。应用Cox模型估计了胰腺癌诊断后时间依赖性ARB和ACEI暴露的协变量调整的死亡率危险比。
2003年2011年，共发现8158例胰腺癌患者，其中20%接受胰腺切除术，36%诊断为转移性胰腺癌，截至2012年12月，7027例（86%）死亡。与其他类似患者相比，胰腺癌诊断后暴露于ARB的患者死亡率降低20% (HR=0.80；95%CI：0.72~0.89)（图1）。胰腺癌诊断后的3年生存期间，暴露于ACEI的患者死亡风险降低13% (HR=0.87；95%CI：0.80~0.94)，3年生存期后这种相关性效应减弱（HR=1.14；95%CI：0.90~1.45)（图2）。
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图1. 胰腺癌诊断后ARB暴露的死亡危险比及95%CIBJg帝国网站管理系统
（图片引自发表文章）BJg帝国网站管理系统
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图2. 胰腺癌诊断后ACEI暴露的死亡危险比及95%CIBJg帝国网站管理系统
（图片引自发表文章）BJg帝国网站管理系统
这项大规模人群研究的结果表明，在胰腺癌诊断后暴露于ARB和ACEI与提高生存率显著相关。ARB和ACEI可能是治疗胰腺癌患者的重要考虑因素，特别是那些预后最差和治疗选择最有限的患者。考虑到这些FDA批准的常见药物对患者来说价格低廉，对患者不良事件的风险增加最小，迫切需要进行随机临床试验、大型简单随机试验或实用的临床试验，正式和广泛地评估ARB和ACEI对胰腺癌患者生存的影响。
本研究分析了8158个胰腺癌病例记录，是迄今为止最大的胰腺癌患者生存与诊断后暴露于ARB或ACEI相关的研究。本研究结果表明，这些药物与改善胰腺癌患者预后显著相关。在胰腺癌诊断后接受至少一种ARB处方的胰腺癌患者，总体死亡风险显著降低20%，在胰腺癌切除患者中降低28%，在诊断时发生转移的胰腺癌患者中降低24%，在至少有一种共病的患者中降低26%。ACEI与胰腺癌患者的生存改善相关，但仅限于诊断后的3年生存期内：总体死亡风险降低13%，未进行切除的非转移性胰腺癌患者降低17%——这一亚组可能代表了局部晚期胰腺癌患者，而在本研究中，这一亚组所表现出来的获益并不像从ARB暴露获益那么多。3年生存期后这种相关性减弱，对此的合理解释令人困惑。一旦这些胰腺癌患者生存这么长时间，并处于缓解状态，那么其他死亡原因就变得更为常见。这些使用ACEI治疗的患者因为患有糖尿病、高血压或其他相关疾病，那么他们可能有更高的非胰腺癌原因的死亡风险。
与本研究类似，至少有两项肾素－血管紧张素抑制剂的临床研究和几项观察性研究表明，在独立于化疗的胰腺癌患者、接受吉西他滨治疗的患者以及接受手术切除胰腺癌的患者中，RAS抑制具有生存益处。一项单臂Ⅱ期临床试验显示，局部晚期胰腺导管腺癌患者接受FOLFIRINOX随后放化疗后，氯沙坦可能在提高肿瘤手术切除成功率方面具有潜力，并支持进一步开展临床研究，例如，一项4臂随机Ⅱ期临床试验正在进行，以研究氯沙坦和/或免疫疗法（nivolumab）联合FOLFIRINOX和立体定向体放疗（SBRT）对提高局部胰腺癌患者手术切除肿瘤成功的影响（NCT03563248)。而本研究是第一个在普通胰腺癌人群中分析ARB和ACEI暴露后的生存的研究，重点分析了转移性胰腺癌患者在这一特别高危亚群中的生存率。
本研究的临床意义在于，从临床角度来看，重新利用廉价且耐受性良好的药物，如ARB和ACEI，对胰腺癌患者的生存产生影响的前景无疑是有趣的——特别是考虑到胰腺癌患者有效的干预手段如此之少。当然，对于这项观察性研究中所估计的相关性，我们需要谨慎解释，因为它们只是对临床效用问题获得可靠答案的过程中的一步。然而，对于需要治疗其他适应证（如高血压）的胰腺癌患者来说，优先使用ARB或ACEI而不是其他抗高血压药物可能是合理的； 而对于已经使用ARB或ACEI的胰腺癌患者，在考虑对慢性疾病进行预防性治疗时，权衡其生存益处的潜力也是可理的。鉴于本研究数据，有必要开展进一步的研究，尤其是优先考虑ARB如氯沙坦用于新诊断胰腺癌患者的一般人群的干预研究。
来源：Scott W. Keith et al, Angiotensin blockade therapy and survival in pancreatic cancer: a population study, BMC Cancer (2022). DOI: 10.1186/s12885-022-09200-4BJg帝国网站管理系统
